Telisotuzumab Vedotin联合Erlotinib的疗效与安全性

【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，其治疗一直是医学研究的重点。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的85%，且多数患者在确诊时已处于晚期，5年生存率仅为7%。c-Met蛋白的过度表达与EGFR突变在NSCLC中共存，为双重靶向治疗提供了理论基础。然而，针对c-Met的靶向治疗在临床上仍面临挑战，尤其是在EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败后的患者中，如何有效克服肿瘤的耐药性，成为了该领域的一大研究空白。

美国临床肿瘤学会（ASCO）旗下的《Journal of Clinical Oncology》杂志曾发表题为《Phase Ib Study of Telisotuzumab Vedotin in Combination With Erlotinib in Patients With c-Met Protein-Expressing Non-Small-Cell Lung Cancer》的研究，旨在探索这一联合用药策略在克服NSCLC治疗耐药性中的潜力。

研究方法

该研究是一项多中心、开放标签的Ib期临床试验，旨在评估Telisotuzumab Vedotin（Teliso-V）联合Erlotinib在c-Met阳性NSCLC患者中的安全性、药代动力学、客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。研究纳入了42名成年患者（年龄≥18岁），这些患者每21天接受一次2.7 mg/kg的Teliso-V静脉注射，同时每天口服150 mg的Erlotinib。研究后期的入组标准还包括患者必须有EGFR激活突变（EGFR-M1）且在之前的EGFR TKI治疗中出现进展。

研究结果

研究结果显示，至2020年1月，共有36名患者纳入有效性评估。最常见的不良事件是神经病变，42名患者中有24名（57%）至少经历了一次。Teliso-V联合Erlotinib的药代动力学特性与单独使用Teliso-V时相似。所有有效性评估患者的中位PFS为5.9个月（95% CI，2.8至未达到）。EGFR-M1患者的ORR为32.1%，其中c-Met高表达（H-score≥225）的患者（n=15）ORR达到52.6%。对于T790M状态未知或非T790M1的患者，中位PFS为6.8个月，而T790M1患者的中位PFS为3.7个月。

这些结果表明，Teliso-V联合Erlotinib在EGFR TKI预处理的EGFR-M1、c-Met阳性NSCLC患者中显示出鼓舞人心的抗肿瘤活性和可接受的毒性。特别是在c-Met高表达的患者群体中，该联合疗法的疗效更为显著，这可能为NSCLC的治疗提供了新的策略。

联合用药的耐受性分析

Telisotuzumab Vedotin（Teliso-V）联合Erlotinib的治疗方案在42名患者中表现出了可接受的安全性。任何级别的不良事件（AE）在所有患者中普遍出现，其中57%的患者至少经历了一次神经病变，这是含MMAE药物已知的副作用。尽管有26%的患者因神经病变需要剂量中断或停止使用Teliso-V，但大多数事件为轻至中度（仅12%为3级）。这一发现与已批准的含MMAE的抗体药物偶联物（ADC）药物的安全性数据一致。

药代动力学特征

Teliso-V的药代动力学分析显示，其半衰期大约为3天，用药后立即达到峰值浓度，且与单独使用Teliso-V时的药代动力学特性相似。这表明Erlotinib的联合使用并未对Teliso-V的药代动力学行为产生显著影响。

抗肿瘤活性的综合评估

在有效性评估方面，所有36名患者的客观缓解率（ORR）为30.6%，疾病控制率（DCR）高达86.1%，中位无进展生存期（PFS）为5.9个月。这些数据表明，Teliso-V与Erlotinib的联合使用在整体疗效上优于Teliso-V单药治疗的历史数据。

特定基因突变患者群体的疗效分析

进一步分析显示，在28名EGFR突变阳性（EGFR-M1）的患者中，ORR为32.1%，DCR为85.7%，中位PFS为5.9个月。特别值得注意的是，c-Met高表达（H-score≥225）的15名EGFR-M1患者，ORR提升至52.6%，这表明c-Met的高表达水平可能与更好的治疗反应相关。

T790M突变状态对疗效的影响

在EGFR-M1患者中，根据T790M突变状态进行的亚组分析显示，非T790M1患者（n=15）与T790M1患者（n=13）相比，中位PFS显著延长（6.8个月对比3.7个月），提示非T790M1患者可能从Teliso-V联合Erlotinib治疗中获得更大的益处。

MET扩增状态患者的疗效分析

MET扩增状态的分析揭示了另一个重要的疗效预测因子。在6名MET扩增的患者中，5名为c-Met高表达，且这些患者的DCR达到了100%，表明MET扩增可能是Teliso-V联合Erlotinib治疗反应的另一个重要生物标志物。

总结讨论

相较于其他研究，本文的独特价值在于其针对EGFR TKI治疗失败后的NSCLC患者，提供了一种新的联合用药方案。这种方案不仅在安全性上可接受，而且在疗效上显示出了明显的优势，特别是在c-Met高表达的患者中。NSCLC治疗的重要方向。本文的研究不仅填补了c-Met靶向治疗领域的空白，更为克服EGFR TKI耐药性提供了新的视角。威斯尼斯wns2299cn

参考文献：

Camidge DR, Barlesi F, Goldman JW, et al. Phase Ib Study of Telisotuzumab Vedotin in Combination With Erlotinib in Patients With c-Met Protein-Expressing Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. J Clin Oncol. 2023;41(5):1105-1115. doi:10.1200/JCO.22.00739